Một số tiến bộ trong điều trị viêm gan C

Bài viết được viết bởi Tiến sĩ, Bác sĩ Bùi Xuân Trường – Khoa Nội tổng hợp – Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City.

So với một số virus viêm gan khác, virus viêm gan C (HCV: hepatitis C virus) được phát hiện khá muộn, vào năm 1989, hiện nay có khoảng 150 – 170 triệu người trên thế giới nhiễm virus viêm gan C mạn tính, hàng năm có khoảng 500.000 bệnh nhân tử vong do các bệnh liên quan đến viêm gan C. Cùng với virus viêm gan B và rượu, virus viêm gan C là một trong ba nguyên nhân hàng đầu gây nên viêm gan mạn, xơ gan và ung thư gan.

Một số tiến bộ trong điều trị viêm gan C

1. Tại sao chúng ta cần chú ý đến bệnh lý viêm gan C

Khi bị nhiễm HCV cấp tính, tỷ suất chuyển thành mạn tính khá cao, khoảng chừng 55-85 % và nếu không được điều trị, trấn áp thì sau khoảng chừng 20 năm sẽ có 15-30 % số bệnh nhân nhiễm HCV mạn tính sẽ tăng trưởng thành xơ gan. Trên nền xơ gan do HCV, hàng năm có khoảng chừng 2-4 % sẽ tăng trưởng thành ung thư gan. Ngoài ra nhiễm HCV hoàn toàn có thể gây nên một số ít bệnh lý ngoài gan, những bệnh lý này đa phần là hậu quả của sự cung ứng miễn dịch của khung hình so với HCV .Trên góc nhìn vaccince phòng bệnh còn gặp nhiều khó khăn vất vả, do HCV có tính đa hình thái kiểu gen rất cao ( HCV có 07 kiểu gene và mỗi một loại kiểu gene lại có khá nhiều phân nhóm dưới kiểu gene ), cạnh bên đó HCV không có nhóm quyết định hành động kháng nguyên chung giống như virus viêm gan B ( HBV : hepatitis B virus ), do vậy lúc bấy giờ Y học chưa thể tạo ra được một loại vaccine để tiêm phòng cho toàn bộ những chủng HCV trên toàn quốc tế .Mặc dù còn gặp nhiều khó khăn vất vả trong việc tạo vaccine phòng bệnh và có tới 55-85 % số bệnh nhân nhiễm HCV cấp tính sẽ chuyển thành nhiễm HCV mạn tính. Tuy vậy so với viêm gan B, tất cả chúng ta trọn vẹn hoàn toàn có thể làm sạch được HCV ra khỏi khung hình, và với sự tân tiến gần đây trong việc tạo ra những thuốc mới trong điều trị viêm gan C, một số ít vương quốc đang phấn đấu đưa ra lộ trình tiến tới xóa bỏ được bệnh viêm gan C .

2. Kiến thức căn bản về cấu trúc của virus viêm gan C

Virus viêm gan C ( HCV : hepatitis C virus ) thuộc nhóm Hepacivirus họ Flaviviridea ( trong họ Flaviviridea còn hai nhóm khác là Flavivirus và Pestivirus ) những virus thuộc họ Flavividea có 1 số ít đặc thù cấu trúc cơ bản giống nhau, tuy nhiên những virus khác nhau có vị trí gây bệnh và đặc thù bệnh lý khác nhau .
Kiến thức căn bản về cấu trúc của virus viêm gan C

  • Virus viêm gan C (HCV) có lớp vỏ ngoài cùng là loại màng lipid kép (lipid bilayer) – xuyên cắm vào lớp màng lipid kép này là các phân tử protein (E) trông giống những gai hình mỏ neo lồi ra phía bên ngoài virus
  • Phía bên trong lớp vỏ lipid kép là lớp màng lõi (nucleocapsid layer – Core protein)
  • Bên trong lớp màng lõi là sợi đơn RNA (chứa đựng thông tin di truyền của virus)

Phân tử RNA của HCV ( HCV-RNA ) có chiều dài khoảng chừng 9600 nt hay 9,6 kb ( nt là từ viết tắt của nucleotide và kb là từ viết tắt của kilobase ) và mã hóa cho khoảng chừng 3300 amino acid ( aa ) – tuy nhiên hoàn toàn có thể có sự đổi khác đôi chút, sự đổi khác này tùy thuộc vào kiểu gen của HCV. Giới hạn của phân tử HCV-RNA là hai đầu tận 5 ’ URT và 3 ’ URT. Đầu tận 5 ’ URT có chiều dài khoảng chừng 341 nt và đầu tân 3 ’ URT có chiều dài khoảng chừng 225 nt, hai đầu tận 5 ’ URT và 3 ’ URT không tham gia trực tiếp làm trách nhiệm mã hóa những phân tử amino acid, tuy nhiêu đầu tận 5 ’ URT có vai trò quan trọng trong tiến trình khởi động dịch mã thông tin của HCV-RNA và 3 ’ URT tham gia tạo hiệu ứng tín hiệu cho quy trình nhân lên của HCV-RNA .
irus viêm gan C
Phân tử HCV-RNA chỉ gồm có một khung tiềm ẩn thông tin di chuyền – giải thuật và dịch mã thông tin di truyền liên tục nhau ( ORF : open reading frame ), HCV-RNA mã hóa cho khoảng chừng 11 phân tử protein của HCV và được chia làm 02 phần chính, phần tiềm ẩn thông tin di truyền mã hóa cho những phân tử protein tạo cấu trúc HCV ( structural proteins ) gồm có : C ( core protein ), E1 ( protein E1 ) và E2 ( protein E2 ), và phần tiềm ẩn thông tin di truyền mã hóa cho những phân tử protein không tạo cấu trúc ( non-structural proteins ) HCV gồm có : NS2 ( protein NS2 ), NS3 ( protein NS3 ), NS4A ( protein NS4A ), NS4B ( protein NS4B ), NS5A ( protein NS5A ) và NS5B ( protein NS5B ). Protein P7 không tham gia tạo cấu trúc HCV – tuy lúc bấy giờ tính năng của protein P7 còn nhiều điểm chưa được biết đến, một số ít điều tra và nghiên cứu cho thấy protein P7 có vai trò như một kênh calci .

3. Sơ lược căn bản về quá trình nhân lên của virus viêm gan C

Cho đến nay Y học đã có nhiều bước tiến, đạt được nhiều thành công xuất sắc trong điều tra và nghiên cứu quy trình nhân lên của HCV trong khung hình con người, tuy nhiên vẫn còn nhiều yếu tố và chính sách tất cả chúng ta chưa nhận ra và nghiên cứu và phân tích được. Để quy trình nhân lên được triển khai xong, HCV bắt buột phải có sự tương tác và tương hỗ từ một số ít hoạt động giải trí gồm có cả ở trên mặt phẳng và trong bào tương của tế bào gan, để triển khai xong thiện được đủ cấu trúc thì HCV phải sử dụng một số ít mẫu sản phẩm bên trong tế bào gan, tuy có nhiều quy trình là nội bào tương nhưng trọn vẹn ở ngoài nhân tế bào và HCV-RNA không có sự tích hợp và tương tác với phân tử DNA của tế bào gan như virus viêm gan B.
Quá trình nhân lên của HCV

Quá trình nhân lên của HCV gồm các bước sau:

( 1 ). HCV tiếp cận, gắn lên mặt phẳng màng tế bào gan và tiếp đó là quy trình hòa màng .( 4 ). Phân tử HCV-RNA vận động và di chuyển đến mạng lưới hệ thống lưới nội bào tương của tế bào gan – tại đây diễn ra quy trình dịch mã tổng hợp nên những phân tử protein của HCV .( 2 ). Tiểu thể HCV với lớp vỏ nucleocapsid chui vào trong bào tương tế bào gan .( 5 ). Tiếp đến là quy trình sao chép tổng hợp nên những phân tử HCV-RNA mới .( 3 ). Phân tử HCV-RNA thoát ra khỏi lớp vỏ nucleocapsid .( 6 ). Cuối cùng là tiến trình đóng gói, tạo nên những tiểu thể HCV hoàn hảo và sau đó thoát ra khỏi tế bào gan .

4. Các mốc thời gian và thành tựu đạt được trong nghiên cứu phát triển thuốc điều trị viêm gan C

1991: Intron A (Alpha Interferon của công ty Shering ) được cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa kỳ (FDA: Food and Drug Administration) thông qua điều trị viêm gan C trong thực hành lâm sàng.

1996: Roferon A (Alpha Interferon của công ty Roche) được FDA thông qua.

1997: Consnsus Interferon được FDA thông qua.

Tuy nhiên sự vận dụng đơn thuần những thuốc alpha-interferon đạt được hiệu suất cao điều trị ( sau 06 tháng ) tương đối thấp, tỷ suất đáp ứng đối với HCV kiểu gen 1 chỉ khoảng chừng 9-10 % và so với kiểu gen 2 và 3 chỉ khoảng chừng 20-30 %. Đồng thời alpha-interferon có khá nhiều tính năng phụ, nhiều bệnh nhân đã phải bỏ không tham gia điều trị được hết liệu trình .Bản chất của Interferon là protein có tính năng miễn dịch, thuộc nhóm Cytokines, đây chính là một trong những nhóm chất do bản thân khung hình tất cả chúng ta sản sinh ra, những chất này tham gia vào quy trình điều hòa miễn dịch và cung ứng miễn dịch nhằm mục đích vô hiệu những tác nhân gây bệnh, trong đó có cả nhóm tác nhân do virus. Cơ thể tất cả chúng ta hoàn toàn có thể tạo ra nhiều loại Interferon khác nhau ( type I – type II and type III ) – trong đó loại Interferon vận dụng trong điều trị viêm gan C chỉ là Alpha-Interferon thuộc type I và bản thân Alpha-Interferon có nhiều nhóm nhỏ khác nhau mà Alpha-Interferon-2a hay 2 b chỉ là một trong số đó ( có khoảng chừng 13 gene mã hóa alpha-interferon ) .

1998: FDA thông qua việc kết hợp Ribavirin với Interferon trong điều trị viêm gan C.

Với phác đồ phối hợp hiệu suất cao điều trị đã được cải tổ đáng kể, tỷ suất cung ứng điều trị so với HCV kiểu gen 1 đạt khoảng chừng 30 % và so với kiểu gen 2, 3 đạt khoảng chừng 60 % .Ribavirin là thuốc ức chế virus phổ rộng, khởi đầu được kỳ vọng tăng trưởng để điều trị bệnh nhân nhiễm virus HIV, tuy nhiên sau này những tác giả nhận thấy Ribavirin không có năng lực điều trị bệnh nhân HIV-Aids, mà ngược lại có công dụng khá tốt so với virus thuộc họ Flavivirus, trong đó có cả virus viêm gan C .

2001: Peg-Intron (pegylated interferon alpha-2b) của công ty Shering được FDA thông qua.

2002: Pegasys (pegylated interferon alpha-2a) của công ty Roche được FDA thông qua điều trị viêm gan C.

Với sự sinh ra của Peg-Interferon ( Peg-Intron và Pegasys ) đã tạo nên một sự chuyển biến đáng kể trong hiệu suất cao điều trị viêm gan C. Trước đây với những loại Interferong truyền thống lịch sử, người bệnh cần phải tiêm thuốc 03 lần / tuần, tuy có rất nhiều tác giả đã cố gắng nỗ lực đưa ra những liệu trình khác nhau – nhưng với những loại Interferon truyền thống cuội nguồn rất khó tạo được nồng độ Interferong hằng định trong khung hình người bệnh trong quy trình điều trị .Với sự sinh ra của Peg-Interferon, người bệnh chỉ cần phải tiêm 01 lần / tuần – đồng thời đạt được hiệu suất cao nồng độ hằng định Interferon trong khung hình người bệnh trong quy trình điều trị .Việc tích hợp Peg-Interferon với Ribavirin đã làm biến hóa hiệu suất cao điều trị viêm gan C một cách có ý nghĩa, tỷ suất cung ứng điều trị vững chắc so với HCV kiểu gen 1 đã tăng lên 40-45 % và tỷ suất phân phối điều trị so với HCV kiểu gen 2 và 3 tăng lên khoảng chừng 75-85 %, so với kiểu gen 4, 5 và 6 khoảng chừng 50-75 % .

2007: Đây là năm đánh dấu khởi đầu của sự ra đời của các thế hệ thuốc uống mới, đầu tiên là VX-950 (Telaprevir), thuốc viên dạng uống áp dụng cho điều trị HCV kiểu gen 1.

2010: Telaprevir và Boceprevir kết thúc thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III và chính thức đề nghị FDA thông qua cho phép áp dụng điều trị rộng rãi trong lâm sàng viêm gan C.

2011: Telaprevir và Boceprevir chính thức được FDA cấp phép.

2013: Simeprevir và Sofosbuvir được cấp phép.

2014: Ledipasvir được cấp phép.

2015: Daclatasvir được cấp phép, đây cũng là năm đánh dấu bước ngoặt sự phát triển các thuốc, các phác đồ đặc hiệu điều trị cho từng kiểu gen của HCV.

2016: Elbasvir và Grazoprevir được cấp phép.

Hiện nay song hành với sự tăng trưởng điều tra và nghiên cứu và hiểu biết ngày càng chi tiết cụ thể hơn, đồng điệu hơn về cấu trúc, tính năng và quy trình sinh bệnh của virus viêm gan C, ngày càng có nhiều thuốc uống thế hệ mới được nghiên cứu và điều tra thành công xuất sắc và được phép vận dụng trong điều trị lâm sàng. Điều này đã được cho phép giảm phụ thuộc vào hoặc không còn phải phụ thuộc vào vào những thuốc Interferong trong điều trị, tạo điều kiện kèm theo thuận tiện – dễ vận dụng – giảm thiểu được công dụng phụ – dễ được được người bệnh gật đầu và đạt hiệu suất cao điều trị cao .Trong năm năm nay và trong tương lai còn nhiều thuốc mới sẽ được phép vận dụng trong lâm sàng – đây là tín hiệu rất là khả quan cho bệnh nhân và nhiều nước kỳ vọng sẽ làm sạch được bệnh lý do virus viêm gan C gây ra .

5. Cơ chế tác dụng của các thuốc uống thế hệ mới trong điều trị viêm gan C

Như phần trên đã trình diễn, quy trình nhân lên của HCV bao gồn nhiều bước và phân tử HCV-RNA chỉ gồm có một khung dịch mã ( ORF : open reading frame ), tuy nhiên từ một khung dịch mã này hoàn toàn có thể tạo nên được nhiều loại protein khác nhau cho HCV, gồm có cả những proetein tạo cấu trúc và protein không tạo cấu trúc của HCV. Các thế hệ thuốc mới lúc bấy giờ hầu hết tác động ảnh hưởng vào những protein không tạo cấu trúc của HCV, nhưng những protein này có vai trò quan trọng so với quy trình xâm nhập, nhân lên và triển khai xong để HCV thành những virus gây bệnh hoàn hảo .Các thuốc uống thế hệ mới trong bài đề cập đến chính là thuốc thuộc nhóm DAAs ( Direct-Acting Antivirals : công dụng kháng virus trực tiếp ) .

Các thuốc tác động lên protein NS3/NS4A: Boceprevir, Telaprevir, Simeprevir, Grazoprevir, Faldaprevir và Asunaprevir………….

NS3 vừa có vài trò của protease, NTPase / helicase đồng thời tạo phức tạp với NS4A ( trong đó NS4A protease là yếu tố phối hợp tương hỗ NS3 protease ). Phân tử protein khởi đầu của HCV tạo ra là một poly-protein, từ phân tử này muốn tạo ra được những phân tử protein đơn của HCV thì cần có quy trình cắt phân tử poly-protein. Phức hợp NS3 / NS4A protein có tính năng ly giải cắt phân tử poly-protein tạo ra những mẫu sản phẩm protein đơn là NS3, NS4A, NS5A và NS5B. Nếu ức chế phức tạp NS3 / NS4A protease thành công xuất sắc sẽ làm mất quy trình này và những loại sản phẩm protein đơn của HCV sẽ không được tạo ra, chính vì thế sẽ cắt đứt quy trình nhân lên của HCV. Ngoài ra phức tạp NS3 / NS4A protease còn có năng lực ức chế một số ít con đường phân phối miễn dịch của khung hình trải qua những chuỗi tín hiệu của 1 số ít Interferon, do vậy ức chế NS3 / NS4A protease cũng chính là làm giải phóng những chuỗi tín hiệu này, làm tăng năng lực phân phối miễn dịch của khung hình so với HCV .

Các thuốc tác động lên protein NS5A: Daclatasvir, Ledipasvir, Obitasvir………….

Khác với phức tạp NS3 / NS4A protease, protein NS5A không có vai trò ly giải để cắt phân tử poly-protein bắt đầu thành những phân tử protein đơn, nhưng NS5A tham gia vào quy trình nhân lên của HCV-RNA và quy trình đóng gói tạo nên tiểu thể HCV triển khai xong. Protein NS5A có 03 phân đoạn công dụng chính ( domain I, II và III ) trong đó domain I và II tham gia vào quy trình nhân lên của phân tử HCV-RNA và domain III tham gia vào quy trình đóng gói và giải phóng tiểu thể HCV ra khỏi tế bào gan. Do vậy ức chế được NS5A vừa có năng lực ức chế sự nhân lên của HCV – vừa có năng lực ức chế sự đóng gói tạo nên tiểu thể HCV hoàn thành xong, đồng thời ức chế sự giải phóng những tiểu thể HCV ra khỏi tế bào gan .

Các thuốc tác động lên protein NS5B: Sofosbuvir, Dasabuvir………….

Sự sao chép tổng hợp phân tử HCV-RNA thuộc chính sách tổng hợp RNA nhờ vào RNA polymerase, không phải là quy trình RNA nhờ vào DNA polymerase. Phân tử protein NS5B của HCV giữ vai trò của một RNA polymerase, do vậy có vai trò then chốt so với quy trình tổng hợp lên tiền phân tử ( – ) HCV-RNA ( negative HCV-RNA strand ) và chính từ phân tử này sẽ tổng hợp nên những phân tử ( + ) HCV-RNA của virus viêm gan C. Chính vì thế ức chế NS5B sẽ làm cho quy trình nhân lên của HCV-RNA không diễn ra .

6. Sàng lọc và quản lý người bệnh nhiễm HCV

Để đạt được hiệu suất cao điều trị và làm giảm tỷ suất bệnh lý viêm gan C, cần làm tốt công tác làm việc sàng lọc và quản trị người bệnh nhiễm HCV

Các đối tượng trong diện cần sàng lọc nhiễm HCV:

( 1 ). Nhân viên y tế và những người làm công tác làm việc quản trị xã hội có tiếp xúc với rác thải y tế và những đối tượng người tiêu dùng có nhiễm HCV .( 2 ). Người nghiện hút có sử dụng tiêm chích, kể cả sử dụng ma túy dạng hít qua đường mũi .( 3 ). Bệnh nhân chạy thận tự tạo .( 4 ). Bệnh nhân có tiền sử truyền máu và có sử dụng những chế phẩm từ máu, đặc biệt quan trọng ở những người bệnh sử dụng từ thời kỳ khi xét nghiệm sàng lọc HCV với truyền máu chưa có điều kiện kèm theo tiến hành .( 5 ). Bệnh nhân ghép tạng .( 6 ). Trẻ em sinh ra có mẹ nhiễm HCV .( 7 ). Người nhiễm HIV .( 8 ). Người có rối loạn công dụng gan và không tìm ra nguyên do .( 9 ). Người có quan hệ tình dục không bảo đảm an toàn, tình dục đồng giới .( 10 ). Người có thói quen xăm trổ hay sử dụng chung những dụng cụ có dính máu và dịch khung hình .

Khi muốn tư vấn và điều trị viêm gan C

Khi bạn muốn tư vấn sàng lọc và điều trị viêm gan C, bạn nên đến khám và tư vấn tại các phòng khám hay bệnh viện có chuyên khoa về Tiêu hóa – Gan mật – Viêm gan, chuyên khoa bệnh Truyền nhiễm. Hiện nay tại nhiều cơ sở Y tế trên toàn quốc ngoài những xét nghiệm đánh giá bệnh lý gan, cũng đã triển khai các xét nghiệm ở mức độ phân tử của HCV – giúp ích cho quá trình đánh giá hiệu quả điều trị chính xác.

Bạn không nên tự tìm hiểu thêm và tự điều trị, vì dù hiện Y học đã đạt được nhiều văn minh trong điều trị viêm gan C, nhưng vẫn còn nhiều yếu tố trong chính sách sinh bệnh học chưa lý giải được hết do vậy vẫn còn sống sót những khó khăn vất vả và thử thách mà Y học cần liên tục nghiên cứu và điều tra. Tự điều trị hoặc được tư vấn điều trị không đúng sẽ làm ngày càng tăng đột biến kháng thuốc .Bên cạnh đó bạn cần biết viêm gan C là bệnh lý do virus gây ra – do vậy lúc bấy giờ so với những thuốc y học truyền thống, những thuốc này hoàn toàn có thể làm bình ổn tính năng gan, nhưng không có vật chứng có năng lực vô hiệu được nhiễm HCV mạn tính ra khỏi khung hình .

Bài viết liên quan